COPD-Gen

Ob ein Raucher an der folgenschweren Raucherkrankheit COPD erkrankt oder nicht ist offenbar zum Teil ebenso in den menschlichen Genen festgelegt wie die Anfälligkeit mancher Menschen für die Nikotinsucht.
Dies ist das Resultat einer neuen britischen Studie, die im September in dem hochrangigen medizinischen Journal „The Lancet“ veröffentlicht wurde.

Methoden
Die Forscher benutzten dazu die Ergebnisse der Gen-Analyse von 48.931 Briten, die entweder Nieraucher oder starke Raucher waren (35 Packungsjahre). Sie unterteilten beide Gruppen in Untergruppen mit sehr guter, mittlerer oder sehr schlechter Lungenfunktion. Man suchte vor allem nach genetischen Gemeinsamkeiten von Rauchern und Nichtrauchern, die beide für COPD anfällig gewesen waren, nach genetischen Unterschieden von starken Rauchern mit oder ohne COPD und nach genetischen Merkmalen von Nikotinabhängigen und Nichtrauchern, die für das Rauchverhalten (mit)verantwortlich sein könnten.
Durchgeführt wurde die Studie von Forschern um Prof. Martin Tobin von der Universität Leicester und Prof. Ian Hall von der Universität Nottingham und universitären Forschungsinstituten vieler weiterer Länder.

COPT INhalation

Manche Raucher entwickeln niemals und manche frühzeitig eine COPD, die die Verabreichung von inhalativen Medikamenten erforderlich macht. Durch Studien am genetischen Code von Zehntausenden von Menschen versucht man der genetischen Veranlagung für diese Krankheit auf die Spur zu kommen.

Ergebnisse
Gefunden wurden 6 neue Gen-Signale, die mit einer sehr schlechten Lungenfunktion (= niedrige FEV1 = Einsekundenkapazität) assoziiert waren. Von diesen waren 5 am stärksten assoziiert bei Nierauchern (TET2,NPNT,HLA-DQB1/HLA-DQA2,KANSL1 und TSEN54) und 1 war am stärksten verknüpft mit niedriger FEV1 bei starken Rauchern (RBM19/TBX5).
Die durch diese Gene kodierten Eiweißstoffe sind u.a. an der Regulierung von Entzündungsprozessen in der Lunge beteiligt und beeinflussen die adaptive Immunantwort (= Reaktion des Immunsystems auf Umwelteinflüsse).
Das TET2-Gen kodiert z.B. für die Methylcytosin-Dioxygenase 2, ein Enzym, das den Methylierungsgrad der DNA (= Bausteine des Erbgutes) steuert. Die vermehrte Methylierung in bestimmten DNA-Bereichen kann bewirken, dass Genbereiche „stumm“ geschaltet werden und sich damit die Immunantwort auf Umgebungseinflüsse verändert.
KANSL1 ist an der Histon-Acetylierung in der DNA beteiligt. Aus früheren Untersuchungen ist bekannt, dass durch eine Überacetylierung im Lungengewebe von COPD-Patienten pro-entzündliche Gene überaktiviert und damit mehr entzündungsfördernde Eiweißstoffe freigesetzt werden. Es ist bekannt, dass die COPD als Entzündungsreaktion fast des gesamten Körpers aufzufassen ist.
Durch angeborene Gen-Mutationen können somit manche Patienten für den oxidativen Stress durch den Zigarettenrauch anfälliger sein und schneller eine COPD entwickeln als Menschen ohne diese Genveränderungen.
Aber das Zigarettenrauchen wirkt auch direkt auf die vorhandene DNA ein und verändert deren Übersetzung in entzündungsfördernde oder –hemmende Eiweißstoffe (Proteine).
Diese sogenannten epigenetischen Veränderungen sind zwar noch viele Jahre nach Beendigung des Rauchens nachweisbar, scheinen jedoch zumindest teilweise reversibel zu sein.

Inhalation ist die am häufigsten eingesetzte Behandlungsmethode von COPD

Gibt es genetische Grundlagen, die Menschen anfälliger dafür macht, starke Raucher zu werden? Die neue Studie eines englischen Forscherteams fand in der Tat genetische Gemeinsamkeiten starker Raucher. Viele Raucher entwickeln eine COPD und ein Lungenemphysem mit starker Luftnot, weswegen sie dauerhaft atemwegserweiternde Medikamente inhalieren müssen.

Die Forschergruppe identifizierte außerdem 5 neue Gensignale, die eng mit dem Rauchverhalten verknüpft sind, z.B. NCAM1 auf Chromsom 11 und eine Variante auf Chromosom 2. Diese genetischen Veränderungen können im Gehirn Nervenzellen und Rezeptoren beeinflussen, die einen Menschen zum Raucher werden lassen.

Fazit
Insgesamt lieferten die Ergebnisse dieser Studie, in der fast 49.000 Personen mit sehr guter oder sehr schlechter Lungenfunktion (sowohl Raucher als auch Nie-Raucher) miteinander verglichen wurden, weitere Hinweise auf genetische Ursachen der erhöhten Empfänglichkeit für COPD bei Rauchern und Nichtrauchern. Auch die Suchtanfälligkeit fürs Rauchen allgemein könnte mit genetischen Veränderungen z.B. auf Chromosom 11 und 2 zusammenhängen, die sich auf den Stoffwechsel des Gehirns auswirken.
Es fanden sich Hinweise auf neue Moleküle und Mechanismen, die die Lungengesundheit beeinflussen und an der Entstehung von Lungenkrankheiten beteiligt sind.
Das volle Verständnis der biologischen Mechanismen, die diesen genetischen Assoziationen zugrunde liegen, wird unser Verständnis der Ursachen der COPD und der Tabakabhängigkeit verbessern, und möglicherweise helfen, Strategien zu entwickeln, mit Atemwegserkrankungen besser umgehen und Nikotinabhängigkeit vermeiden zu können.
Bis allerdings epigenetische Therapien in den medizinischen Alltag einziehen, wird noch einiger Forschungsaufwand nötig sein. Solche Substanzen, die z.B. in die DNA eingebaut werden um dort die DNA-Methyltransferasen zu inaktivieren, wurden bereits bei Leukämien oder bösartigen Lymphomen erprobt. Die meisten wurden wegen starker Nebenwirkungen allerdings noch nicht zugelassen und müssen in Studien erst weiter getestet werden.
Greift der Mensch in solche zentrale Schaltstellen der Erbgut-Auslesung ein, kann dies nicht vorhersehbare Folgen haben. Dies macht allerdings wahrscheinlich gerade die Faszination dieser neuen Wirkstoffe aus.

Literaturstellen:
1) Ian P Hall et al: Novel insights into the genetics of smoking behaviour, lung function, and chronic obstructive pulmonary disease (UK BiLEVE): a genetic association study in UK Biobank, Lancet Respiratory Medicine, October 2015, 769-781.
2) DocCheck Newsletter: COPD: Lucky Strike dank Marlboro-Gen, November 2015 von Annukka Aho-Ritter.

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